中国科学院上海有机化学研究所研究员张一小结合Australia国立年夜学Ben Corry、上海科技年夜学研究员孙亚东以和美国国立情况康健科学研究所Stephen Shears，展现了脑钙化要害卵白XPR1邃密的活性调控方式和怪异的磷酸转运外排机制，阐了然原发性脑钙化相干突变的致病机理，并发现了磷酸外排同源卵白XPR一、PXo、PHO1于进化上的守旧性及差异性。相干研究发表在《份子细胞》。
细胞内过多的磷酸盐会与钙、镁、铁等离子沉积，带来毒性，需要外排机制。XPR1是今朝人体唯一已经知的磷酸盐外排卵白，XPR1功效掉调会致使磷酸盐外排障碍，终极诱发神经体系病变。XPR1的功效可被磷酸盐浓度唆使份子焦磷酸肌醇InsP8激活。同时，支架卵白KIDINS220能与XPR1形成复合物调控磷酸盐的外排。可是KIDINS220及InsP8调控XPR1功效的份子机制尚不清楚。
研究职员经由历程冷冻电镜解析了XPR1与KIDINS220复合物以和XPR1与InsP8复合物的高分辩三维结构，捕捉到XPR1激活历程中的多种功效状况。试验发现，KIDINS220能将XPR1稳定于关闭状况，存于多重限定机制来给磷酸盐外排活性上“锁”。而自然底物InsP8如同“钥匙”，可以或许诱发XPR1的慢慢激活。
联合磷酸基团的相互作用分析和份子动力学模仿，研究职员发现了磷酸盐于通道内履历了一个怪异的外排历程，并基在此提出了一种新奇的“knock–kiss–kick”模子，用以描写XPR1介导的磷酸外排机制。
研究职员另有解析了原发性脑钙化症患者中常见的两种致病突变体R459C、R570L的结构，为由XPR1功效掉调引起的脑钙化病发机制提供了直接的份子阐释。
研究另有发现，XPR1与其同源卵白PHO一、PXo于结构上高度相似，但也存于显著差异：PXo始终连结外侧启齿开放，且InsP6或者InsP8均没法使其SPX结构域稳定，这提醒PXo可能具备差异的激活调控机制。PHO1的两个单体泛起不合错误称漫衍，这一特性与其功效之间的瓜葛尚需进一步研究。这些结果提醒，磷酸外排机制于差异物种中履历了守旧与剖析的两重进化。
这些发现为理解人类磷酸盐稳态提供了份子基础，也为脑钙化、肿瘤等疾病的致病机理研究和潜于干预干与干与战略斥地了新标的目的。
相干论文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.08.003
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